アルツハイマー病に対する抗アミロイド療法：進むべき道ではない

アルツハイマー病に対する抗アミロイド療法。

以前ブログでも紹介しました↓

『アルツハイマー病治療薬「ドナネマブ」脳出血死が多発』私の父がアルツハイマー病ということもあって認知症のことを随分勉強してきました。新しい薬が出たと勧められましたが色々調べて断りました。 …

hama-sush-jp.pro

年間308万円もする高価な薬なのに脳出血死が多発。

カナダよりから論文が発出されました。

モノクローナル抗体療法(レカネマブ、ドナネマブ)は既存の認知症薬程度の効果しかない割には、費用が高く副作用の懸念があるという否定的な内容です。

なんと原因不明の脳容積減少まで引き起こされています↓

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12646698/

自動翻訳しました↓

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アルツハイマー病に対する抗アミロイド療法：進むべき道ではない

はじめに

レカネマブやドナネマブを含むアミロイドを標的とするモノクローナル抗体は、アルツハイマー病（AD）治療において大きな期待と論争の両方を生み出している。

(1) このテーマに関する最近の出版物の大半は、論争の的となる臨床的有効性と費用の問題を提起しつつも、これらの潜在的な新治療法の広範な実施を支えるために必要な医療システムレベルでの計画立案に焦点を当てている。

(2) 現時点でこの議論が特に重要であるのは、レカネマブとドナネマブが現在カナダ保健省による安全性・有効性審査中であるためである。

(3) これらの薬剤が承認された場合、ケベック州ではINESSSが、その他のカナダ州・準州ではカナダ医薬品庁（CDA-AMC）が、公的医薬品給付制度における保険適用に関する評価と推奨を行うことになる。

議論

20年以上にわたり、アミロイド仮説はアルツハイマー病治療開発の指針となってきた。

しかし、アミロイド斑が単発性遅発性アルツハイマー病（AD）を誘発するのに十分であるという決定的な証拠は欠如している。

(4) これまで実施されたアミロイド減少戦略を成功させた複数の臨床試験は、進行中の臨床的悪化を阻止できなかった。レカネマブとドナネマブについても同様のことが言える。

(5) アミロイド除去と進行性神経変性とのこの乖離は、アミロイドカスケード仮説の支持者が一般的に考えるよりも、アミロイド蓄積がより周辺的な役割しか果たしていないことを強く示唆し、ADにおけるアミロイドベース療法の価値に深刻な疑問を投げかけている。

(6) 実際、アルツハイマー病の臨床症候群は複雑かつ多面的な実体であり、高齢患者における複数の疾患プロセスによって説明される場合が最も多い。

(7)レカネマブとドナネマブは、米国と日本でのみ規制当局の承認と保険適用承認を得た。欧州医薬品庁（EMA）が当初両分子を却下した後、レカネマブについて「限定的アクセスプログラム」下での規制承認を推奨する方針を最近転換したにもかかわらず、欧州諸国の大多数では依然として保険適用承認が得られていない。

(8) オーストラリアは承認を見送っている一方、英国と中国は規制当局の承認を与えているが、副作用リスクの高さと臨床的利益の不十分さを理由に保険適用は認められていない。

(9)これらの薬剤の臨床的効果は依然としてごくわずかで、最小臨床的意義差（MCID）を満たしていない。この値は臨床的認知症評価尺度（CDR）において約1.6点と推定されている。

(10) レカネマブ試験の主要評価項目では、CDR（0～18点）において18ヶ月間でわずか0.45点の差（低下幅は小さいが依然として低下）が認められ、ドナネマブでも同尺度で0.7点と、同様にMCIDを下回った。この効果は、対症療法とみなされるコリンエステラーゼ阻害薬と比較しても同程度の大きさである。

(11) ほとんどの患者と家族にとって、これらのモノクローナル抗体の臨床的利益は検出不可能と言えるだろう。両治療を「疾患修飾性」と頻繁に呼称する傾向は、その効果の大きさと、試験が疾患修飾性を実証するよう設計されていない事実に基づけば、根拠が乏しいように思われる。

(12)最近の分析では、これらの治療を実施するために必要な人的・物的資源が、薬剤費に加えて非常に大きいことが明らかになっている。これには標準的な臨床評価を超える患者選択（ApoE4遺伝子型、スクリーニングMRI、アミロイドPET検査、または腰椎穿刺によるp-tau/Aβ42髄液検査）実施が困難な薬剤投与（レカネマブ点滴のため2週間ごとの通院と最大2時間の観察期間）、副作用の継続的モニタリング（1年間で4回のMRI検査）、さらに合併症管理の追加負担も伴う。

(13) このような複雑なケアパスには、アルツハイマー病ケアに直接・間接的に関与する医療従事者への多大な資源配分と専門的訓練が必要となる。さらに、適格患者はアルツハイマー病全体のほんの一部に過ぎないにもかかわらず、多くの患者がこれらの治療へのアクセスを求める可能性が高く、一次医療および専門医療提供者への負担が増大する恐れがある。

(14) この問題は、一次医療現場で多くの偽陽性を生じうる血液ベースのバイオマーカー検査の利用可能性によってさらに悪化する可能性がある。

(15) 医療システムへの直接的なコストに加え、介護者側にも医療施設への頻繁な通院に伴う多大な時間的負担と経済的損失が生じると予想される。

(16) こうした膨大なコストは、得られる可能性のある臨床的利益の限界的な大きさと比較検討されねばならない。

これらの薬剤の承認可能性は、高コストという理由だけでなく、公平性に関する重要な問題を提起する。

アルツハイマー病は、低所得層や教育水準の低い人々に不均衡に影響を及ぼす。

こうした集団は臨床試験で過小評価されており、モノクローナル抗体療法へのアクセスに必要な専門的サービスを受ける上で構造的な障壁に直面するだろう。

米国メディケア制度におけるレカネマブに関する最近の研究では、この薬剤の早期導入が「人種的・民族的・社会経済的格差によって特徴づけられる」ことが判明し、恵まれた層ほど薬剤へのアクセスが容易であった。

(17) また、カナダの地方コミュニティに住む人々はMRIやPETスキャンへのアクセスが限られている。これは重大な問題を浮き彫りにしている：これらの治療法が一部の患者にわずかな恩恵をもたらす可能性はあるものの、その利用可能性は実際には医療アクセスにおける格差を悪化させる恐れがあるのだ。
さらに、これらのモノクローナル抗体に関連するリスクは無視できない。レカネマブ投与患者の約5分の1、ドナネマブ投与患者の3分の1以上がMRI上で脳出血または脳浮腫を示しているが、その大半は無症状である。

(18) さらに、抗アミロイド薬使用患者で観察される原因不明の脳容積減少は、依然として重大な懸念事項である。

(19)カナダの州および準州がこれらの薬剤の償還を承認した場合、多大な資源がそれらの使用に振り向けられ、重大な機会費用が生じる可能性がある。固定資源の公的資金制度においては、合理的な資源配分が基本である。制度への追加資金なしでは、認知症発生率を低下させていると思われる新たな脳健康増進・予防施策から資源が流用されることになる。観察コホート研究によれば、カナダのような高所得国では過去25年間で10年ごとに13％の発症率低下が確認されている

(20)。さらに、この措置は医療・社会福祉、在宅ケア、介護者支援、そしてアルツハイマー病治療に向けた他の有望な生物学的経路の研究資金を制限する恐れがある。

結論

アルツハイマー病の病態修飾薬の探索は、依然として継続的な課題である。

予防策の最適化に加え、最優先事項は、臨床的に有効かつ患者にとって意義のある治療法、あるいはより可能性が高いのは複数の治療法の組み合わせを発見することである。

この疾患がアミロイドを超えて複雑であることを認識することが、この成功には不可欠である。

(21) 第二の優先事項は、特に過小評価され支援が不足しているコミュニティを含む、全てのカナダ国民が診断・管理・治療を公平に受けられるようにすることである。

今後の道筋は、アルツハイマー病ケアに内在する科学的課題と社会的課題の両方に取り組みつつ、希望と厳密さのバランスを取らねばならない。

多くの医療分野で薬剤費が急騰し、世界中の公的医療制度が高齢化社会の需要に対応するのに苦慮している現状において、この議論は極めて重要な意味を持つ。

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1年間で308万円もかかる点滴治療。

しかも2週間に1回の通院が必要で、約2時間かかるとなるとアルツハイマー病の患者さんの通院サポートも大変でしょう。

それだけでなく脳出血や脳浮腫、脳容積減少まで生じるとなると使うメリットなしですね